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Retards mentaux liés à l'X : aspects cliniques et évolution

Il a été clairement démontré par diverses études épidémiologiques que le retard mental est plus fréquemment observé chez les garçons que chez les filles, le sexe ratio variant de 1,3 à 1,9 selon les séries. En effet, 25 à 50 % des retards mentaux seraient liés à des gènes localisés sur le chromosome X. Le syndrome de l'X fragile fut longtemps la seule cause connue de retard lié au chromosome X (RMLX).
Depuis dix ans, une vingtaine de nouveaux gènes impliqués dans des RMLX ont été identifiés et le rythme de découverte de nouveaux gènes ne cesse de s'accélérer. Une centaine de gènes est probablement impliquée, sur le seul chromosome X. La découverte de ces nouveaux gènes a permis des avancées sensibles dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des processus cellulaires et moléculaires impliqués dans les déficiences mentales.

Cependant, pour le clinicien, en quoi la découverte de ces nouveaux gènes modifie-t-elle la démarche diagnostique devant une déficience mentale inexpliquée ? Aucun arbre décisionnel basé sur la clinique n'est actuellement disponible pour les retards mentaux "non spécifiques" ou isolés, pour lesquels aucun marqueur biologique, radiologique ou morphologique ne permet d'orienter le diagnostic. D'autre part, certains gènes connus comme responsables de syndromes précis sont aussi incriminés dans des formes non spécifiques de déficience mentale, démontrant l'existence d'un continuum entre les retards mentaux syndromiques et non spécifiques. Pourtant, un des objectifs du diagnostic clinique est d'être en mesure d'évoquer un RMLX devant un cas sporadique, avant qu'un deuxième cas familial vienne confirmer le caractère héréditaire... Cela implique qu'un phénotype clinique précis reconnaissable ait été précisé pour chaque gène de RMLX, afin d'orienter la recherche de mutations dans tel ou tel gène selon la clinique.
Grâce à l'étude clinique et radiologique de groupes homogènes de patients porteurs d'une anomalie dans le même gène, des phénotypes cliniques propres à chacun des gènes sont progressivement décrits.

A titre d'exemple, les mutations du gène Oligophrénine-1 initialement identifiées dans des familles atteintes de déficience mentale apparemment "non spécifique", sont en fait responsables d'un phénotype caractéristique clinique et radiologique. De même, les patients porteurs d'une mutation du gène ARX ont été réexaminés et filmés, permettant de décrire une forme particulière de dyspraxie buccale et gestuelle de sévérité variable, y compris chez des patients atteints de déficience mentale apparemment isolée. Autre exemple, chez plusieurs garçons atteints de syndrome d'Asperger, une mutation faux sens du gène MECP2 a été identifiée.
Progressivement, une orientation diagnostique se met en place en fonction de signes cliniques associés à la déficience intellectuelle : microcéphalie, signes autistiques, dyspraxie, anomalies cérébelleuses... Des exemples sont présentés. Malgré des études cliniques fines, certains gènes comme Rab GDI, semblent impliqués dans des déficiences mentales "pures" . Ces groupes de patients constituent des modèles d'étude des processus cognitifs et des réseaux neuronaux impliqués dans l'apprentissage.

V. des Portes, A. Curie, G. Bussy pour les Journées de Neurologies de Langue Française – 04/07

Quelques gènes en cause dans des retards mentaux liés au chromosome X:

gêne	nom	locus	Nom des syndromes associés
Retards mentaux syndromiques
FMR1		Xq27.3	Syndrome de l’X fragile (site FRAXA)
ARX		Xp22.1	Syndrome de Partington syndrome XLAG (X-linked lissencephaly with abnormal genitalia) ou syndrome de Berry-Kravis Syndrome de Proud Spasmes infantiles liés à l’X
MECP2		Xq28	Syndrome de Rett PPM-X (psychosis, pyramidal signs, macroorchidism) Retard mental avec spasticité (Meloni)
CDKL5	STK9	Xp22	Syndrome de Rett variant Crises partielles précoces +/- Spasmes infantiles ISSX
PQBP1		Xp11.23	Renpenning syndrome Sutherland syndrome Golabi-Ito-Hall syndrome
XNP		Xq13.3	Syndrome ATR-X (alpha thalassémie RM lié à l’X) Syndrome de Juberg-Marsidi Syndrome de Chudley-Lowry Syndrome de Smith-Fineman-Myers Syndrome de Carpenter-Waziri Syndrome de Holmes-Gang Syndrome de Martinez
JARID1C/ SMCX		Xp11.22	microcéphalie
DCX		Xq23	Syndrome SCLH (subcortical laminar heterotopia) XLIS
OPH1		Xq12	Retard mental lié à l’X avec hypoplasie cérébelleuse
PHF8		Xp11.22	Syndrome de Siderius-Hamel
PHF6			Sd de Börjesson, Forssman, Lehmann
Gènes causant un RM non syndromique (pour le moment)
FMR2			X fragile site FRAXE (RM non spécifique léger)
GDI1
AGTR2
ZNF41, ZNF 81, ZNF 674			Gènes des zinc finger protéines
ILIRAPL1			Interleukine 1 receptor accesory proteine like 1 ;
TM4SF2/TSPAN7 tetraspanine 7
DLG3
FTSJ1
FACL4
PAK3
MECP2
SCLC6A8		Xq28	Déficit en transporteur de la créatine
Tous les autres…

Source: Pr Vincent des Portes - Déc 2006

Programmes de recherche en cours:

Phénotype clinique des patients français présentant une mutation sur le gène ARX (à télécharger)

Physiopathologie des RMLX:

Etude en IRM fonctionnelle de patients atteints de RMLX: travail de recherche en cours à l'ISC (cf la Lettre Xtraordinaire n° 2, p2 et 3)
Partenariat avec le CERMEP, en collaboration avec les unités d'Imagerie fonctionnelle (Pr C. Moraine, Dr Gomot, INSERM Tours)

Essais thérapeutiques de nouvelles mollécules:

Essais thérapeutiques de psychopharmocologie: extension aux DMLX d'essais pharmacologiques contrôlés (ex: Dr Lion - Ritaline, NF1)
Participation à des études multicentriques internationales coordonnées par le Pr Randi Hagemann (MIND Institute UC Davis, CA - USA) ou par le Dr Jaquemont, Lausanne, Suisse.