Retard mental non identifié : que faire pour lui ?
Retards mentaux liés à l'X : aspects cliniques et évolution
Génétique et physiopathologie des retards mentaux et des Anomalies du développement du cerveau
Fiche technique sur le syndrome de Coffin-Lowry (Orpha.net)
Phénotype clinique des patients français présentant une mutation sur le gène ARX
Fiche Orphanet sur le Syndrome de West
Retard mental non identifié : que faire pour lui ?
« Si le retard mental est modéré ou majeur, un enfant sur deux sera diagnostiqué. Quand il est léger, les conclusions sont beaucoup moins fréquentes. Les retards mentaux sévères diagnostiqués sont d’origine génétique dans 40 à 50% des cas ; légers ou modérés, il ne le sont que dans 15 à 30% des cas.
Lorsque de multiples recherches, et notamment un caryotype, ne donnent aucun résultat, les parents pensent que cela signifie que la cause du retard n’est pas génétique. C’est faux, car on ne peut jamais exclure à 100% un problème génétique.
D’ailleurs, s’il y a certains signes morphologiques associés au retard mental (…), il est très probable que la cause du retard soit génétique.
De même, des parents tardent à franchir le pas des services génétiques parce qu’ils ne connaissent pas de cas dans leur famille. Or, dans plus de 80% des retards mentaux d’origine génétique, on ne trouve pas d’autre cas dans la famille !
(…) Il ne faut pas perdre de vue que de nouvelles découvertes génétiques ont lieu toutes les semaines. Pour un même enfant, un caryotype réalisé aujourd’hui sera susceptible de révéler un diagnostic impossible il y a cinq ans. De plus, de nouvelles difficultés qui apparaissent chez un enfant peuvent mettre les professionnels sur une piste.
Bérénice Doray, médecin généticienne.
DECLIC mai-juin 2007
Retards mentaux liés à l'X : aspects cliniques et évolution
Il a été clairement démontré par diverses études épidémiologiques que le retard mental est plus fréquemment observé chez les garçons que chez les filles, le sexe ratio variant de 1,3 à 1,9 selon les séries. En effet, 25 à 50 % des retards mentaux seraient liés à des gènes localisés sur le chromosome X. Le syndrome de l'X fragile fut longtemps la seule cause connue de retard lié au chromosome X (RMLX).
Depuis dix ans, une vingtaine de nouveaux gènes impliqués dans des RMLX ont été identifiés et le rythme de découverte de nouveaux gènes ne cesse de s'accélérer. Une centaine de gènes est probablement impliquée, sur le seul chromosome X. La découverte de ces nouveaux gènes a permis des avancées sensibles dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des processus cellulaires et moléculaires impliqués dans les déficiences mentales.
Cependant, pour le clinicien, en quoi la découverte de ces nouveaux gènes modifie-t-elle la démarche diagnostique devant une déficience mentale inexpliquée ? Aucun arbre décisionnel basé sur la clinique n'est actuellement disponible pour les retards mentaux "non spécifiques" ou isolés, pour lesquels aucun marqueur biologique, radiologique ou morphologique ne permet d'orienter le diagnostic. D'autre part, certains gènes connus comme responsables de syndromes précis sont aussi incriminés dans des formes non spécifiques de déficience mentale, démontrant l'existence d'un continuum entre les retards mentaux syndromiques et non spécifiques. Pourtant, un des objectifs du diagnostic clinique est d'être en mesure d'évoquer un RMLX devant un cas sporadique, avant qu'un deuxième cas familial vienne confirmer le caractère héréditaire... Cela implique qu'un phénotype clinique précis reconnaissable ait été précisé pour chaque gène de RMLX, afin d'orienter la recherche de mutations dans tel ou tel gène selon la clinique.
Grâce à l'étude clinique et radiologique de groupes homogènes de patients porteurs d'une anomalie dans le même gène, des phénotypes cliniques propres à chacun des gènes sont progressivement décrits.
A titre d'exemple, les mutations du gène Oligophrénine-1 initialement identifiées dans des familles atteintes de déficience mentale apparemment "non spécifique", sont en fait responsables d'un phénotype caractéristique clinique et radiologique. De même, les patients porteurs d'une mutation du gène ARX ont été réexaminés et filmés, permettant de décrire une forme particulière de dyspraxie buccale et gestuelle de sévérité variable, y compris chez des patients atteints de déficience mentale apparemment isolée. Autre exemple, chez plusieurs garçons atteints de syndrome d'Asperger, une mutation faux sens du gène MECP2 a été identifiée.
Progressivement, une orientation diagnostique se met en place en fonction de signes cliniques associés à la déficience intellectuelle : microcéphalie, signes autistiques, dyspraxie, anomalies cérébelleuses... Des exemples sont présentés. Malgré des études cliniques fines, certains gènes comme Rab GDI, semblent impliqués dans des déficiences mentales "pures" . Ces groupes de patients constituent des modèles d'étude des processus cognitifs et des réseaux neuronaux impliqués dans l'apprentissage.
V. des Portes, A. Curie, G. Bussy pour les Journées de Neurologies de Langue Française – 04/07
Génétique et physiopathologie des retards mentaux et des Anomalies du développement du cerveau
Responsable : Jamel CHELLY
Le retard mental (RM) est défini comme "un dysfonctionnement intellectuel général significativement inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif dans le secteur des aptitudes.
Le diagnostic d'un RM et sa sévérité sont appréciés par la mesure des performances intellectuelles dont le résultat est exprimé en quotient intellectuel (QI). Le retard mental correspond aux situations où le QI est inférieur à 70, soit -2DS.
Les causes du RM sont extrêmement hétérogènes et l'origine génétique serait impliquée dans environ 40 à 50% des cas de RM. Parmi ces formes génétiques, il est couramment admis que l’incidence des retards mentaux liés au chromosome X (RMLX) est de l’ordre de 1,8/1000 naissance masculine.
Les RMLX sont habituellement classés en deux catégories: les RM non syndromiques caractérisés par une diminution isolée et non-progressive des performances intellectuelles, et le RM syndromique caractérisé par un RM associé à des signes cliniques, biologiques et/ou radiologiques spécifiques. A ce jour, environ 30 gènes ont été impliqués dans des formes syndromiques et non syndromiques de RMLX et on estime qu’il reste à découvrir aux moins 70 autres gènes. Des travaux antérieurs menés par notre équipe en collaboration avec le Consortium Européen (European XLMR Consortium) ont permis d’identifier et/ou de valider l’implication de 6 gènes dans des formes non-syndromiques et syndromiques de RM. En plus du gène doublecortine responsable de deux formes alleliques de dysgénésies corticales (la lissencéphalie et l'hétérotopie corticale sous laminaire liée à l'X), nous avons montré l'implication dans le RM des gènes oligophrénine 1 (RhoGap), IL1RAPL (IL1 Receptor accessory Protein like), TM4SF2 (membre de la famille des tétraspanines). L’équipe a aussi montré l’implication des gènes MECP2 (CpG binding protein-2 ; responsable du syndrome de Rett) et ARX (aristaless-related homo sapiens protéine) dans des formes non spécifiques de RM.
Les travaux en cours ainsi que le programme de recherche de notre équipe ont deux objectifs majeurs :
1. Poursuivre les efforts de recherche de nouveaux gènes impliqués dans les RMLX et les anomalies du développement du cerveau.
2. Utiliser les données génétiques comme information de base afin de contribuer à la compréhension des processus biologiques et cellulaires, et des mécanismes physiopathologiques impliqués dans certaines formes de RM et de dysgénésies corticales.
Notre expérience dans le domaine du clonage positionnel, les collections de familles et les collaborations mise en place dans le cadre du Consortium Européen devraient nous permettre d’accomplir des travaux pertinents et d’atteindre ainsi le premier objectif. Les explorations fonctionnelles et physiopathologiques vont consister à développer des travaux complémentaires et multidisciplinaires utilisant les modèles animaux déficients pour les gènes d’intérêts que nous avons déjà généré. Ces travaux vont inclure l’étude des conséquences de perte de fonction de ces gènes sur la différentiation neuronale et le développement du SNC, la morphogenèse et l’activité synaptique neuronale ex vivo et in vivo.
L’objectif ultime de ce projet est de fournir à la communauté médicale les connaissances, les moyens et les outils appropriés et indispensables pour le diagnostic et le conseil génétique des RM ; et de contribuer à la compréhension des processus biologiques et cellulaires dont le dysfonctionnement seraient responsable de certaines formes de déficiences mentales.
Fiche technique sur le syndrome de Coffin-Lowry (Orpha.net)
Phénotype clinique des patients français présentant une mutation sur le gène ARX
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